《医学遗传学基础与进展》以**医学遗传学理论架构为基础，有机整合人类基因组学、染色体病、单基因病、多基因病、线粒体遗传病、肿瘤遗传、表观遗传（包括DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA），以及临床遗传学等领域，介绍基本理论、研究进展、技术方法、信息资源和人文伦理等内容。《医学遗传学基础与进展》瞄准医学遗传学学科前沿，注重实践应用，聚焦遗传病发病机制和研究方法，力求帮助医学院临床与基础研究生领悟遗传病的遗传规律和发病机制，把握前沿科学问题和发展方向，了解科学研究的思路、技术与方法，培养创新性思维能力和科研实践能力。

目录
**章 绪论 1
第二章 人类基因组学 11
**节 引言 11
第二节 人类基因组 12
第三节 人类基因组的突变及多态性 18
第四节 人类基因组学研究策略 20
第五节 人类基因组与疾病 25
第三章 人类染色体病的遗传机制及研究方法 27
**节 人类染色体的结构和命名 27
第二节 人类染色体畸变及其细胞和分子生物学效应 29
第三节 人类染色体病 32
第四节 染色体微缺失和微重复综合征 35
第五节 人类染色体的研究方法 37
第四章 单基因病基因克隆与致病机制研究方法 43
**节 单基因病的概述 43
第二节 影响单基因病分析的若干因素 46
第三节 单基因病基因突变的类型及其生物学效应 49
第四节 单基因病基因克隆与致病机制的研究方法 52
第五章 多基因病发病机制与研究方法 60
**节 多基因遗传的基本规律 60
第二节 多基因病的发病阈值 61
第三节 多基因病的特征及再发风险评估 62
第四节 多基因病的家族聚集性与遗传度 63
第五节 多基因病的发病机制 66
第六节 多基因病的主要研究方法 67
第六章 群体遗传学 74
**节 群体遗传学的基本要素 74
第二节 影响等位基因频率的因素 77
第三节 等位基因频率的应用 79
第四节 群体遗传多态性 83
第七章 线粒体遗传病 86
**节 线粒体的基本结构、功能和遗传物质基础 86
第二节 线粒体病的表型和分类 88
第三节 线粒体遗传病的遗传特点 90
第四节 线粒体遗传病的诊断、治疗和预防 92
第八章 肿瘤的遗传机制及研究方法 99
**节 肿瘤发病的遗传因素和环境因素 99
第二节 肿瘤细胞中的遗传变异 100
第三节 基因突变与遗传性肿瘤 110
第四节 肿瘤发生的遗传学假说 113
第五节 肿瘤基因的发现和分析方法 119
第九章 表观遗传的分子机制与研究方法 122
**节 DNA甲基化修饰 122
第二节 组蛋白翻译后修饰 130
第三节 染色质高级结构的可塑性 135
第四节 非编码RNA 140
第十章 致病基因的生物信息学解析 145
**节 遗传病致病变异的分析及解读 145
第二节 新生突变的检测和分析以及结构变异的检测 150
第三节 家族性肿瘤检测与基因变异频率的意义 155
第四节 罕见病的临床检测策略及临床报告不一致的解决方案 158
第五节 同一基因导致不同疾病的分子机制 165
第十一章 临床遗传病的诊治进展 169
**节 临床遗传病的诊治现状 169
第二节 临床常用遗传学诊断技术 174
第三节 临床遗传病介绍 175
第十二章 单基因病的基因治疗与细胞治疗的探索 184
**节 基因治疗与细胞治疗的概念 184
第二节 基因治疗与细胞治疗的策略 186
第三节 血液系统单基因病的基因治疗与细胞治疗 190
第四节 遗传病治疗的现状和展望 195
第十三章 医学遗传学研究常用实验方法 200
**节 DNA测序 200
第二节 基因的表达与沉默技术 204
第三节 动物模型在遗传病研究中的应用 212
参考文献 217

**章绪论
　　医学遗传学（medical genetics）是研究人类遗传病的遗传与变异的学科，主要探讨人类遗传病发生和发展的规律，旨在为该类疾病的诊断、治疗和预防提供理论依据。医学遗传学属于人类遗传学的分支学科，也是遗传学与临床医学相互渗透的一门学科。其研究内容包括人类疾病在家族中的遗传规律、疾病基因在染色体特殊区带的定位和致病的分子机制，以及遗传病的诊断和防治措施。其中，为遗传病患者提供临床服务的部分称为临床遗传学（clinical genetics）即遗传医学（geneticsmedicine），包括患者及其亲属的遗传病的诊断、治疗、筛查、预防、咨询及随访等内容。
　　一、医学遗传学的重要性
　　随着细胞和分子生物学的发展，医学遗传学从一个仅关注罕见遗传病的临床亚专科发展为*立的医学专业，其理念和方法己逐渐成为疾病诊断和治疗的重要组成部分。医务工作者都必须了解医学遗传学：①由于人体的所有组织器官均受到基因的影响，因此遗传病（inherited disease，genetic disease）与所有医学临床专科均有关系，包括儿童疾病及常见的成人疾病，如心脏病、糖尿病、癌症和精神疾病等；②遗传病在临床疾病中占比较高，而且这个比例将会随着我们对疾病基因的认识而继续增长；③现代医学越来越重视疾病的预防，医学遗传学是认识人体基本生物结构的基础学科，对疾病遗传机制的解析自然导致对疾病进展的认识，从而在为疾病带来有效治疗方法的同时，也为预防疾病的发生提供思路，而疾病的预防和治疗正是医学的*高目标。
　　据统计，全球罕见病己超过7000种，罕见病患者己达到2.63亿～4.46亿人。我国罕见病患者超过2000万人，其中约80%是遗传病（详见第十章和第十一章）。由于某些原因，遗传病的比例还在不断增加。如围生期死亡率中，遗传原因所导致的死亡人数可能保持不变，但由于其他原因，如生活水平的提高、感染导致的死亡人数下降等，也会导致遗传病在总体疾病中的相对比例有所增加。20世纪前，儿童死亡原因绝大多数是非遗传的致病因素，如营养不良、卫生条件差和病原体感染等。随着全球许多地区公共卫生状况的极大改善，儿童死亡病因中遗传病的占比越来越高。如英国医院的统计数据表明，儿童因遗传原因死亡的百分比从1914年的16.5%增加到1976年的50%。此外，因遗传病在儿科住院的人数也占了一部分。调查显示，30%～70%的住院患者与遗传病有关（如单基因病、染色体病或先天畸形）。据估计，仅单基因病患者就约占儿科住院患者的10%，约占死亡婴儿的20%。
　　对于成人疾病来说，如阿尔茨海默病（Alzheimer disease）、黄斑变性、心肌病和糖尿病等成人慢性病，遗传的贡献度也在不断增加，这是由于人均寿命的延长为不利的基因与环境相互作用提供了更多的机会。
　　有数据表明，我国遗传病也是婴幼儿期或围生期患儿死亡的主要原因，占总病死率的40%，活产新生儿中患有不同种类遗传病者占4%～5%，其中单基因病占1%，多基因病占2%～3%，染色体病占0.5%，其他疾病占0.5%～1.0%。
　　一般很难准确回答人群中遗传病患者的比例，因为其影响因素众多，如种族差异导致一些疾病在某些种族群体中的发生频率较高。囊性纤维化（cystic fibrosis，MIM 219700）在欧洲患者中尤为常见，而镰状细胞贫血（sickle cell anemia，MIM 603903）在非洲人后裔中比较常见。又如有些疾病常见于老年人，如结肠癌、乳腺癌和阿尔茨海默病，虽然其中小部分（5%～10%）为显性遗传，但通常直到晚年才发病。因此，这些遗传病的流行病学数据在老年人群中会更高。另外，诊断和记录的变化也可能导致流行病学数据不同。因此，流行病学数据的范围通常比较宽泛（表1-1）。如果全面考虑基因变异的因素，人群中的遗传病占比至少有3%～7%;如果包括成人的
　　二、医学遗传学的发展简史
　　（一）遗传学的早期发展
　　生物性状遗传的奥秘是人类数千年来一直探寻的问题。*早希伯来人和希腊人以及后来中世纪的学者，描述了许多疾病的遗传现象，并对此提出了理论解释。例如，大约1500年前，人们就认识到血友病在家系中遗传的规律，犹太法典（提出对某些“易出血者”家族中的男性家属免除割礼的规定。18世纪，皮埃尔？德？莫佩尔蒂（Pierre de Maupertuis）和约瑟夫？亚当斯（Joseph Adams）提出多指（趾）与皮肤和毛发缺乏色素（白化病）两种性状在家系中的遗传方式各不相同。
　　1865年，孟德尔遗传定律的提出标志着现代遗传学的开始，因此格雷戈尔？约翰？孟德尔（Gregor Johann Mendel）也被称为遗传学之父。孟德尔通过一系列精心设计的豌豆实验，总结了3个遗传学的基本定律，即一致性定律（law of uniformity）、分离定律（law of segregation）和自由组合定律（lawof independent assortment）。一致性定律是指当两个不同的等位基因纯合子杂交时，所有F1代都是杂合子。换而言之，两个等位基因不会融合，而是在后代中重现。分离定律是指每一个性状都由一对等位基因控制，正常情况下传递给一个子代的只有一个等位基因。自由组合定律是指非等位基因在传递给后代时彼此互不相关，可以自由组合。事实上，这一理论并非完全正确，后来的研究发现在同一染色体上靠得很近的基因传给后代时往往是“连锁的”。孟德尔提出的分离定律和自由组合定律与之后托马斯？亨特？摩尔根（Thomas Hunt Morgan）提出的连锁与交换定律一起被称为遗传学三大定律，为遗传学的发展奠定了基础。但如此重要的遗传学发现在之后的35年却无人问津，成为生物科学领域的*大遗憾。大约在与孟德尔同一时期，查尔斯？达尔文（Charles Darwin）提出了进化论；达尔文的堂兄弗朗西斯？高尔顿（Francis Galton）对双胞胎的性状进行了广泛的研究，以了解遗传对身高、肤色和智力等人类性状的影响。他认为双胞胎之间的差异在很大程度上是环境因素影响的结果。
　　1900年，3位欧洲植物学家——荷兰的德？弗里斯（DeVries）、德国的科伦斯（Correns）和奥地利的冯？切尔马克（Von Tschermak）分别*立重新发现了孟德尔遗传定律；同年，兰德施泰纳（Landsteiner）发现ABO血型系统。1902年，威廉？贝特森（William Bateson）和阿奇博尔德？爱德华？加罗德（Archibald Edward Garrod）描述了**个单基因性状-“先天性代谢缺陷”尿黑酸尿症。患者的主要症状是无法代谢尿黑酸，使尿液在空气中氧化变为黑色；成年后可能会发生关节炎。1908年，Garrod发现这是一种涉及生物化学过程的遗传病，由此创造了“先天性代谢缺陷”（inborn error of metabolism）这一术语，从而开辟了生化遗传学领域。除了尿黑酸尿症之外，Garrod认为白化病和胱氨酸尿症也可能是隐性遗传病。1909年，丹麦植物学家约翰森（Johannsen）创造了“基因”（gene）—词来表示遗传的基本单位。该词*早来源于达尔文1868年创造的“生命起源”（pangenesis）一词。医学遗传学大纪事见表1-2
　　（二）细胞遗传学的发展
　　19世纪下半叶，细胞学染色技术的发展帮助人们观察到了染色体。人们发现每个细胞中都有一个细胞核，核内存在一些线状结构，因为它们能与某些特定染料结合而被着色，因此被称为染色体（chromosome）。19世纪80年代末，又观察到人类细胞的有丝分裂现象。1902年，美国生物学家沃尔特？萨顿（Walter Sutton）和德国生物学家博韦里（Boveri）分别提出染色体可能是遗传物质的载体。之后，摩尔根在萨顿染色体理论的基础上，建立了基因理论；比利时生物学家弗朗斯？阿尔方斯？让森斯（Frans Alfons Janssens）观察到减数分裂时同源染色体间形成交叉的现象。20世纪20年代末和30年代，西里尔？达林顿（Cyril Darlington）通过对郁金香的研究阐明了染色体机制。同时，genom（德语中“gene”的意思）和chromosome中“ome”的融合，出现了基因组（genome）的概念。
　　1921年，博韦里的学生美国生物学家西奥菲勒斯？佩因特（Theophilus Painter）报道人类染色体为48条。由于当时染色体标本制备质量较差，直到20世纪50年代初，细胞生物学家仍然认为正常人类染色体的数目是48条。1955年，蒋有兴（Joe-HinTjio）和阿尔贝特？莱文（AlbertLevan）才发现正确的染色体数目是46条，这一项细胞遗传学上的重要发现于次年发表。20世纪60年代后期发现染色体显带技术，即利用荧光染料可使染色体显示明暗相间的结构。
　　染色体计数和识别技术的改进催生了一系列细胞遗传学的发现。1959年，勒热纳（Lejeune）发现唐氏综合征存在一条额外的21号染色体（21-三体）。同年，雅各布斯（Jacobs）和斯特朗（Strong）还发现了克兰费尔特综合征（Klinefelter syndrome，又称XXY综合征、先天性睾丸发育不全）的核型为47，XXY;福特（Ford）发现特纳综合征的核型为45，X。1960年，美国费城研究组在慢性粒细胞白血病（chronic myelocytic leukemia，CML）患者的细胞中发现了特定的畸变染色体，称为费城染色体或Ph1染色体。1970年，染色体显带技术的发展进一步促进了染色体异常的识别。该技术可识别致病的染色体异常，包括染色体上微小片段的缺失或重复。后来发现，几种罕见病和生理特征异常均是由于微小染色体缺失所致，这些疾病被称为染色体微缺失综合征（chromosome microdeletion syndrome）。有些异常即使用*高分辨率的光学显微镜也难以检测到，但可以使用荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）技术进行诊断，该技术将传统细胞遗传学的染色体分析与分子遗传学的DNA诊断技术巧妙地结合起来。目前，比较基因组杂交（comparative genomic hybridization，CGH）技术使临床研究发生了革命性的变化，它可检测十分微小的基因组不平衡，该技术未来可能成为临床检测染色体异常的*选方法。
　　接下来的几十年科学家们进行了大量实验和理论工作，包括利用黑腹果蝇（果蝇）和粗糙脉孢菌（面包霉）在内的几种模式生物研究行为和基因的相互作用。例如，穆勒（Muller）阐明了果蝇电离辐射后导致的基因突变可稳定遗传的现象。在此期间，以罗纳德？费舍尔（Ronald Fisher）、霍尔丹（Haldane）和休厄尔？赖特（Sewall Wright）3位科学家为核心的研究人员提出了许多群体遗传学的理论基础。群体遗传学部分将在本书第六章进行讨论。
　　（三）分子遗传学的发展
　　1.DNA结构及遗传功能的发现在蛋白质分子结构的复杂性被解析之前，人们一直认为遗传特征是由蛋白质控制的，1928年，弗雷德？格里菲斯（Fred Griffith）研究了两种链球菌菌株，他意识到一种菌株的性状可以通过转化而进入另一菌株。1944年，在纽约洛克菲勒学院的奥斯瓦尔德？艾弗里（Oswald Avery）、麦克林？麦卡蒂（Maclyn McCarty）和科林？麦克劳德（Colin MacLeod）3位科学家在对肺炎链球菌（Streptococcus臓o？/ae）的研究中发现DNA为其遗传物质。
　　20世纪50年代，*重要的成就是詹姆斯？沃森（James Watson）和弗朗西斯？克里克（Francis Crick）在1953年解析了DNA的物理结构，奠定了分子遗传学的基础。当时在剑桥大学学习的詹姆斯？沃森和弗朗西斯？克