多肽超分子自组装是指多肽分子通过非共价相互作用自发形成具有特定功能和有序结构的组装体，这一领域在医药健康、仿生催化和功能材料等方面展现出巨大的应用潜力。《多肽超分子自组装》系统梳理了多肽超分子自组装领域的重要研究成果和*新科研进展，深入探讨了多肽分子的设计、合成、多尺度调控、结构解析及功能应用，特别强调了人工智能技术在该领域研究中的关键作用。

目录
前言
第1章 绪论 1
1.1 分子自组装 1
1.2 蛋白质自组装 2
1.2.1 蛋白质的多级结构 2
1.2.2 蛋白质的动态自组装 3
1.3 多肽超分子自组装材料 4
1.4 多肽超分子自组装与蛋白质自组装之间的关系 5
1.5 多肽自组装的应用 7
参考文献 7
第2章 多肽分子的合成与功能化修饰 9
2.1 多肽分子的结构特点 9
2.1.1 多肽分子的组成基元 9
2.1.2 多肽分子的主链 10
2.1.3 多肽分子的侧链 11
2.2 氨基酸组成及其对多肽分子理化性质的影响 11
2.3 多肽分子的合成与化学修饰 13
2.3.1 多肽分子的反应活性基团 14
2.3.2 多肽分子的功能化修饰 20
参考文献 28
第3章 自组装多肽分子的设计 31
3.1 多肽分子自组装的驱动力及二级结构 31
3.1.1 多肽分子自组装的驱动力 31
3.1.2 多肽分子自组装的二级结构 33
3.2 常见多肽分子的设计 35
3.2.1 两亲性多肽 35
3.2.2 疏水性多肽 40
3.2.3 离子互补型多肽 43
3.2.4 淀粉样多肽 45
3.2.5 环状多肽 46
3.2.6 α螺旋多肽 48
3.2.7 β发夹多肽 50
3.2.8 兼具α螺旋和β折叠二级结构的多肽 51
参考文献 52
第4章 多肽超分子自组装的多尺度调控 59
4.1 组装环境对多肽自组装行为的影响 59
4.1.1 溶剂对多肽自组装行为的影响 59
4.1.2 pH对多肽自组装行为的影响 60
4.1.3 温度对多肽自组装行为的影响 62
4.1.4 金属配位对多肽自组装行为的影响 63
4.1.5 对离子对多肽自组装行为的影响 64
4.1.6 模板对多肽自组装行为的影响 65
4.1.7 流体剪切力对多肽自组装行为的影响 66
4.1.8 光响应对多肽自组装行为的影响 67
4.1.9 外场对多肽自组装行为的影响 68
4.2 共价-非共价作用对多肽自组装行为的影响 69
4.2.1 共价-非共价聚合 69
4.2.2 酪氨酸介导的多肽交联 71
4.2.3 二硫键介导的多肽交联 74
4.2.4 聚二乙炔链介导的共价-非共价组装 75
参考文献 76
第5章 多肽超分子自组装体系的模拟计算与智能设计 79
5.1 多肽自组装体系的分子动力学模拟 79
5.1.1 引言 79
5.1.2 分子模拟技术 80
5.1.3 全原子力场 83
5.1.4 粗粒化力场 83
5.2 多肽自组装结构的全原子分子动力学模拟 84
5.2.1 模型构建以及计算模拟 85
5.2.2 模型结构分析 86
5.3 计算机辅助设计自组装多肽及其指导原则 90
5.3.1 基于粗粒化模型设计自组装多肽水凝胶 90
5.3.2 基于机器学习和粗粒化模型设计自组装多肽用于合**型水凝胶 92
5.4 基于人工智能设计具有精细结构的自组装多肽结构 93
5.4.1 基于计算设计自组装多肽用于合成二维材料 96
5.4.2 基于计算设计自组装多肽用于合成纳米笼 97
参考文献 99
第6章 多肽超分子组装结构的表征 103
6.1 紫外-可见吸收光谱法 103
6.1.1 紫外-可见吸收光谱法原理及特点 103
6.1.2 紫外-可见吸收光谱法在多肽超分子结构表征中的应用 104
6.2 荧光光谱法 105
6.2.1 荧光光谱法原理及特点 105
6.2.2 荧光光谱法在多肽超分子结构表征中的应用 106
6.3 圆二色谱法 107
6.3.1 圆二色谱法原理及特点 107
6.3.2 圆二色谱法在多肽超分子结构表征中的应用 108
6.4 红外光谱法 110
6.4.1 红外光谱法原理及特点 110
6.4.2 红外光谱法在多肽超分子结构表征中的应用 110
6.5 核磁共振波谱法 111
6.5.1 核磁共振波谱法原理及特点 111
6.5.2 核磁共振波谱法在多肽超分子结构表征中的应用 112
6.6 拉曼光谱法 114
6.6.1 拉曼光谱法原理及特点 114
6.6.2 拉曼光谱法在多肽超分子结构表征中的应用 115
6.7 X射线衍射法 116
6.7.1 X射线衍射法原理及特点 116
6.7.2 X射线衍射法在多肽超分子结构表征中的应用 117
6.8 质谱法 119
6.8.1 质谱法原理及特点 119
6.8.2 质谱法在多肽超分子结构表征中的应用 120
6.9 显微成像技术 121
6.9.1 透射电子显微镜及冷冻透射电子显微镜原理及特点 121
6.9.2 扫描电子显微镜原理及特点 122
6.9.3 原子力显微镜原理及特点 122
6.9.4 显微成像技术在多肽超分子结构表征中的应用 122
参考文献 125
第7章 多肽自组装药物载体的设计及应用 127
7.1 药物递送与多肽载体 127
7.1.1 多肽载体的分类 127
7.1.2 药物递送的生物屏障以及多肽载体的应对策略 129
7.2 多肽的靶向性 131
7.2.1 靶向肽简介 131
7.2.2 不同功能的靶向肽 133
7.3 多肽的穿膜特性 135
7.3.1 穿膜肽的类别 135
7.3.2 穿膜肽的细胞摄取机制 136
7.3.3 改进细胞渗透的三种不同策略 137
7.4 多肽用于小分子抗癌药物的靶向递送 138
7.4.1 非共价结合 139
7.4.2 共价结合 140
7.5 多肽用于基因药物的高效靶向递送 143
7.5.1 内体逃逸 144
7.5.2 siRNA递送 147
7.5.3 DNA递送 148
7.5.4 mRNA递送 150
7.6 多肽递送蛋白质药物 153
参考文献 159
第8章 多肽自组装抗菌材料的设计及应用 165
8.1 抗菌肽概述 165
8.2 抗菌肽的自组装特性与其抗菌活性之间的关系 166
8.3 自组装抗菌肽的分类 168
8.3.1 两亲性自组装抗菌肽 169
8.3.2 氨基酸、聚氨基酸及其衍生物 173
8.3.3 疏水性短肽及其衍生物 175
8.3.4 环肽 176
8.3.5 具有识别特性的多肽 180
8.4 抗菌肽组合策略 181
8.4.1 抗菌肽-金属复合物 181
8.4.2 抗菌表面修饰 182
参考文献 183
第9章 多肽自组装纳米纤维水凝胶的设计与组织工程应用 186
9.1 自组装多肽纳米纤维制备水凝胶 186
9.1.1 β折叠肽体系 187
9.1.2 α螺旋肽体系 189
9.1.3 芳香族短肽及其衍生物体系 190
9.1.4 两亲性多肽体系 191
9.2 多肽自组装纳米纤维水凝胶的特性及其在细胞培养和组织工程中的应用 193
9.2.1 结构特性 194
9.2.2 机械特性 197
9.2.3 生物活性 199
9.2.4 刺激响应特性 204
9.3 3D 打印多肽水凝胶及其在细胞培养和组织工程中的应用 212
参考文献 214
第10章 酶催化多肽动态自组装材料的设计及应用 219
10.1 酶催化多肽动态自组装 219
10.1.1 酶催化的多肽动态自组装凝胶 220
10.1.2 酶催化的多肽功能界面材料 220
10.1.3 酶催化的胞内多肽动态组装 221
10.2 基于多种酶的酶催化动态自组装体系 222
10.2.1 基于磷酸酶/激酶催化的动态自组装体系 223
10.2.2 基于酪氨酸酶催化的动态自组装体系 225
10.2.3 基于蛋白酶催化的动态自组装体系 227
10.3 基于酶催化动态自组装体系的生物应用 231
10.3.1 生物医药 231
10.3.2 生物检测 233
10.3.3 抗菌和抗病毒 235
参考文献 236
第11章 具有光学活性多肽材料的设计及应用 239
11.1 仿绿色荧光蛋白多肽 239
11.1.1 绿色荧光蛋白的发光原理 240
11.1.2 荧光多肽仿生设计 243
11.1.3 多肽荧光复合材料 250
11.2 手性光学多肽与应用 253
11.2.1 圆偏振吸收 253
11.2.2 圆偏振发光 256
11.3 多彩肽基色素的制备与应用 257
11.3.1 酶法氧化酪氨酸衍生物制备多彩色素 257
11.3.2 酶促氧化手性分子制备具有强黏附力、高力学强度和稳定性的仿生色素 259
参考文献 260
第12章 多肽组装模拟酶材料的设计及应用 265
12.1 多肽组装材料构建人工模拟酶的基本途径和策略 266
12.1.1 引入天然酶的催化位点 266
12.1.2 重构天然酶催化反应的电子传递系统 270
12.1.3 复制天然酶催化中心关键结构 271
12.2 多肽组装模拟酶构筑中涉及的一些问题 272
12.2.1 多肽的二级结构 272
12.2.2 活性位点的催化基团 273
12.2.3 催化微环境 274
12.2.4 多肽组装模拟酶的底物选择性 274
12.2.5 超分子结构的可逆性对催化活性的影响 276
12.2.6 超分子结构的稳定性对催化活性的影响 277
12.3 多肽组装模拟酶的应用 278
参考文献 280
第13章 肽基多孔材料的设计与应用 283
13.1 肽自组装形成的多孔材料 283
13.1.1 β折叠多肽自组装形成的多孔材料 283
13.1.2 α螺旋多肽自组装形成的多孔材料 286
13.1.3 环肽自组装形成的多孔材料 290
13.2 肽与金属离子形成的骨架结构 292
13.2.1 β折叠多肽 293
13.2.2 α螺旋多肽 296
13.3 肽基多孔材料的应用 298
13.3.1 手性拆分 298
13.3.2 仿生催化 299
参考文献 299
第14章 多肽-无机复合材料的设计及应用 302
14.1 生物矿化 302
14.1.1 典型的生物矿化结构 303
14.1.2 多肽仿生矿化 305
14.1.3 多肽仿生矿化的反应原理 306
14.2 金属纳米团簇 308
14.3 利用多肽仿生制备金属纳米颗粒 310
14.3.1 以多肽为模板控制单个纳米颗粒的生长 311
14.3.2 以多肽为模板控制纳米颗粒的多级有序组装 313
14.4 多肽-无机复合材料的应用 315
14.4.1 催化性能 315
14.4.2 生物医学 317
14.4.3 传感检测 318
参考文献 320
第15章 多肽半导体材料的设计及应用 323
15.1 半

第1章绪论
　　1.1分子自组装
　　自组装(self-assembly)[1]是指基本结构单元(如分子、纳米级、微米级或更大尺度的物质)自发地组织或聚集为一个稳定且具有一定规则几何外观结构的过程。自组装过程广泛存在于自然界中，而传统意义上所讲的自组装主要是指超分子自组装。超分子自组装的驱动力主要是非共价相互作用，包括氢键、静电作用、π-π堆积作用、疏水作用等，这些弱相互作用力一定程度上保证了组装材料的完整性。超分子自组装的产生需要导向作用和动力：导向作用是指分子在空间上的互补性，需要分子在空间尺度和方向上满足重新排列的条件，进而发生自组装；而分子间的弱相互作用为自组装提供了动力。
　　超分子自组装现象广泛存在于自然界和生命系统中。在生命体系中，物质通过分子自组装形成一系列结构复杂、功能多样的超分子结构以维持生命体系的正常运转[1]。例如，蛋白质微管/纤维(如肌动蛋白、微管蛋白)[2]、DNA超螺旋以及由蛋白质与DNA共组装形成的核小体和染色质等(图1-1)[3，4]。
　　图1-1生命体系中的自组装结构[2-4]
　　近年来，超分子自组装在纳米科学、材料科学、生物化学等领域均得到广泛应用，在药物递送、再生医学、传感检测、仿生催化、光学器件等方面表现出良好的应用前景。同时分子自组装技术在生物工程、表面工程、结晶技术、微电子和纳米科技领域也具有良好的应用效果，受到国内外学者的广泛关注。
　　1.2蛋白质自组装
　　蛋白质是一类重要的生物大分子，在生物体内占有特殊的地位，是生命活动的主要承担者，也是生命现象的主要物质基础。虽然人体内的蛋白质种类很多，且性质和功能各异，但主要是由20种氨基酸按不同比例组合而成，并在体内不断进行代谢与更新。一般来说，蛋白质是由氨基酸残基构成的多肽链组成，是构成生物体组织器官的支架和主要物质，在生命活动中起着非常重要的作用。可以说没有蛋白质就没有生命活动的存在，因此蛋白质也称为功能大分子。
　　1.2.1蛋白质的多级结构
　　蛋白质是一种具有特定空间结构的生物大分子，也是线性杂聚物。分子链长可以从几十个氨基酸到上千个氨基酸。因此，蛋白质的空间立体结构是复杂和多层次的。自1952年丹麦生物化学家Linderstr.m-Lang*次将蛋白质分子的结构划分为一、二、三级起，蛋白质空间结构的研究逐步踏上正轨。现在，根据不同的规则，研究人员将蛋白质结构层次分为四类：一级结构、二级结构、三级结构和四级结构(图1-2)。
　　图1-2蛋白质的多级结构
　　图1-2分别展示了蛋白质的四个结构层次，在每种蛋白质中，氨基酸按照一定的数目和组成进行排列，并进一步折叠成特定的空间结构。图1-2(a)称为蛋白质的一级结构，也称初级结构或基本结构。一级结构主要指蛋白质中共价连接的氨基酸残基的排列顺序(多肽中从N端到C端的氨基酸序列)，包括二硫键的位置。一级结构是蛋白质分子结构的基础，包含结构的全部信息，决定了蛋白质分子构象的所有层次，是理解蛋白质结构、作用机制及其同源蛋白质生理功能的必要基础。
　　蛋白质的二级结构是指多肽链的主链部分在局部形成的一种有规则的折叠和盘绕，其稳定性主要由主链上的氢键决定[图1-2(b)]。常见的二级结构包括多肽链主链骨架中若干肽段形成的具有严格规则的空间排布(如.螺旋、.折叠)或随机的空间排布(如.转角、γ转角和无规卷*等)。显然，二级结构只关系到蛋白质分子主链原子局部的空间排布，而不涉及侧链构象以及与其他肽段的关系。在所有已测定的蛋白质结构中，都有二级结构的存在。但在不同的蛋白质中，二级结构的分布和作用却大不相同。对于纤维蛋白，二级结构就是其分子的基本结构，并且基本决定了分子的生理功能。对于球蛋白，二级结构是分子三维折叠的基本要素，对分子骨架的形成具有重要作用。大多数球蛋白分子具有多种二级结构，并且彼此无比例关系。此外，在蛋白质空间结构中常发现两个或多个.螺旋和.折叠等二级结构单元被多肽连接起来，进一步组合、折叠形成具有特殊几何排列的局域空间结构，称为超二级结构。一些超二级结构再与一些二级结构单元进一步组合和折叠形成紧密的球状结构，称为结构域。
　　蛋白质的三级结构是指一条多肽链中所有原子的空间排布，这条多肽链可以是完整的蛋白质分子，也可以是多亚基蛋白质中的亚基[图1-2(c)]。对于单链蛋白质，三级结构就是分子本身的特征性立体结构；而对于多链蛋白质，三级结构是指各组成链中主链和侧链的空间排布。显然，三级结构不涉及一条多肽链上的原子与另一条多肽链的关系，即不涉及相邻的蛋白质分子之间或相邻的亚基之间的关系。具备三级结构的蛋白质，其分子或亚基一般有近似球状或椭球状的物理外形，通常称它们为球蛋白。球状蛋白质一旦具有三级结构，其内部会变得非常紧密，内部空间约有75%被原子所充斥。这样的密集程度远远超过液体中的小分子，可以与一些晶体的内部结构相媲美。
　　许多活性蛋白质由两条以上的多肽链组成，这些多肽链都有各自的三级结构，彼此以非共价键相连，这些多肽链称为蛋白质分子的亚基。蛋白质的四级结构是指蛋白质亚基的立体排布。蛋白质四级结构的概念*早于1958年提出，英国晶体学家Bernal在研究晶体结构时发现，所有蛋白质并非仅限于三级结构水平，有些蛋白质具有更复杂的结构，即由几个相同或不同的亚基通过非共价键结合在一起，形成更高层次的空间结构，他将这种结构称为四级结构[图1-2(d)]。在四级结构中，亚基可以是相同的或者不同的。由相同亚基构成的四级结构称为均一四级结构；反之，由不同亚基构成的四级结构称为非均一四级结构。
　　1.2.2蛋白质的动态自组装
　　蛋白质的动态自组装是指蛋白质分子通过非共价相互作用以有序的方式聚集在一起，形成具有特定形状和功能的超分子结构，并且这些结构能够在一定条件下发生构象变化，从而实现动态调控。生物体内*具代表性的蛋白质动态自组装过程是微管蛋白的组装与解聚。微管是存在于细胞质中的一种纳米管结构，在维持细胞的多个生理过程中发挥着至关重要的作用[图1-3(a)]。微管是细胞骨架的主要成分之一，它与微丝、中间纤维构成了细胞的骨架，在维持细胞结构的完整性方面发挥着重要作用。微管也是细胞内物质与信息传递的“高速公路”，可用于调节细胞的运动和生物大分子的组装过程；在细胞有丝分裂过程中还可用于将真核细胞的染色体分开。
　　微管是由.微管蛋白和.微管蛋白的二聚体通过*尾相连、螺旋组装而成的结构[图1-3(b)]，其外径为24nm，内径为12nm，在细胞内*长能够生长到50.m。微管具有高度的结构动态性，在生物体内同时存在组装与分解过程。微管的组装与分解依赖于细胞中微管蛋白的浓度：当细胞质中微管蛋白的浓度高于其临界浓度时，能够组装成微管；而低于临界浓度时，组装形成的微管将发生解聚。当微管蛋白与两个鸟苷三磷酸(GTP)结合之后，能够*尾相连组装形成不同种类和特性的微管。其中，链接在.微管蛋白上的GTP比较稳定；而链接在.微管蛋白上的GTP则在组装之后容易发生水解，形成鸟苷二磷酸(GDP)。与GDP相连的微管蛋白，其组装特性和与GTP相连的微管蛋白截然不同：GDP-微管蛋白更倾向于发生解聚，而GTP-微管蛋白则更倾向于发生组装，这种组装-解聚过程的协同作用使得微管结构具有高度的动态性。
　　图1-3细胞中的微管纤维(a)、微管(b)和微管蛋白(c)的结构示意图[2]
　　1.3多肽超分子自组装材料
　　多肽超分子自组装材料是一类以肽或肽衍生物为单元通过非共价相互作用(如氢键、静电作用、疏水作用等)自组装形成的新型材料[5-7]。研究表明多肽分子结构决定了其组装体的结构，通过对多肽序列的设计以及对肽链的修饰可以产生不同结构和功能的纳米材料[5]。从生命体系获取灵感，国内外学者设计和合成了许多具有特定结构的多肽分子，进而以这些分子为基本单元通过自组装制备了一系列多肽纳米材料[6-8]。目前已报道的可自组装形成纳米材料的多肽分子类型和结构不断拓展，如疏水性二肽、两亲性多肽(PAs)、环肽及多肽衍生物等[5](图1-4)。根据多肽分子结构的不同，可自组装形成纳米管、纳米纤维、纳米螺旋、纳米囊泡或纳米水凝胶等不同结构的材料。近年来，多肽超分子自组装体系的设计和理论研究不断深入，已有文献报道[8]运用分子模拟手段剖析不同溶剂体系中多肽分子的自组装机理及其自组装过程，以及通过机器学习、人工智能等新兴技术对多肽分子的组装行为和超分子结构进行精准预测。此外，鉴于多肽纳米材料*特的性质，其潜在的应用研究也受到普遍关注，特别是在药物递送、生物传感、组织工程、仿酶催化、半导体器件等领域[5-7]。
　　图1-4具有不同结构特点的自组装多肽分子：(a)疏水性二肽[9，10]，(b)两亲性多肽[11]，(c)环肽[12]，
　　(d)多肽衍生物[13]；通过多肽分子自组装形成的纳米结构：(e)纳米管[9]，(f)纳米线[14]，(g)纳米螺旋[15]，
　　(h)纳米阵列[16]
　　1.4多肽超分子自组装与蛋白质自组装之间的关系
　　多肽链通过可控折叠形成.螺旋和.折叠等二级结构，并进一步有序排列形成具有特定三、四级结构的蛋白质分子。通常只有正确折叠并具有精确空间结构的蛋白质才能正常行使其生命功能，如辅助分子跨膜运输、细胞的生长与分化等。当特定蛋白质未能维持其天然功能性构象时，可能引起某些病理学反应(称为蛋白质错误折叠病)。一般来说，蛋白质错误折叠病是由功能性蛋白质数量减少导致的正常细胞功能缺失而引起的；而另一类重要的蛋白质错误折叠病是由蛋白质在人体中形成高度有序的纤维状聚集体——淀粉样纤维(图1-5)，并在病变组织中聚集沉积而造成的。
　　目前，病理学研究发现蛋白质淀粉样纤维沉积至少与20种人类退行性疾病密切相关，且不同疾病在人体内沉积的位置不同。其中，神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和海绵状脑病等会影响人体的中枢神经系统，2型糖尿病等仅在特定组织器官胰岛中发生淀粉样纤维沉积，而免疫球蛋白轻链多肽片段等淀粉样纤维沉积则会出现在整个生物系统中，不局限于单一组织器官。此外，淀粉样纤维致病原因和病理
　　图1-5蛋白质折叠、聚集和淀粉样纤维化自由能图[17]
　　学表现也不相同，阿尔茨海默病和帕金森病的致病原因是蛋白质调控系统出现问题，可能涉及遗传因素，其淀粉样纤维沉积通常是零星排布并随着年龄的增长而增加；溶菌酶和纤维蛋白原的淀粉样纤维病变主要与遗传突变有关，但也受环境和其他生化因素的影响；海绵状脑病是一类传染性朊蛋白导致散发性中枢神经系统变性的疾病。
　　多肽超分子自组装与蛋白质的折叠组装具有很多相似之处。多肽分子可以看作构成蛋白质分子的基元结构，其氨基酸序列长度相对较短，因此无法形成类似蛋白质的复杂分子内结构。多肽分子自组装主要涉及多肽分子间的相互作用力，形成的超分子同样包括二级、三级以及更高级别的结构。如图1-6所示，多肽分子除了能够自身折叠形成α螺旋结构，或通过分子间排列形成β折叠等二级结构外，还能进一步组装形成具有交叉β折叠、扭转的β折叠、交叉α螺旋、扭转的交叉α螺旋、卷*螺旋等三级结构的超分子组装