《生物药剂学与药代动力学专论》是一本面向中药学/药学专业研究生的专业书籍。《生物药剂学与药代动力学专论》共十三章，**章绪论从“基本理论药物与制剂设计制剂评价应用研究”方面介绍生物药剂学与药代动力学的研究内容与发展，使读者明晰该领域的发展脉络和研究意义。第二章药代动力学基本理论深入讲解了本学科的核心理论，为读者开启了一扇理解药物体内过程的大门。第三章至第七章重点介绍了药物吸收、分布、代谢、排泄等环节的基本理论与新进展，深入剖析了原理与影响因素，指导剂型与工艺设计，以提高药物疗效和安全性。第八章至第十二章详细介绍了生物利用度与生物等效性、生理药代动力学模型、细胞药代动力学、生物技术药物（制剂）药代动力学、临床药代动力学研究领域的前沿研究成果、研究方法及其在新药研发和临床合理用药过程中的应用。第十三章中药药代动力学研究重点介绍了中药药代动力学的基本含义、研究方法、关键技术与研究展望。

目录
**章 绪论 1
**节 生物药剂学与药代动力学概述/1
一、基本概念/1
二、与相关学科的关系/2
第二节 生物药剂学与药代动力学的研究内容/4
一、基本理论/4
二、药物与制剂设计/4
三、制剂评价/6
四、应用研究/6
第三节 生物药剂学与药代动力学研究的发展/7
一、研究内容发展/8
二、新技术和新方法进展/11
思考题/16
第二章 药代动力学基本理论 17
**节 隔室模型基本原理及药代动力学主要参数/17
一、隔室模型/17
二、隔室模型的判别/17
三、药代动力学的基本参数/18
第二节 单室模型/21
一、单剂量给药的药代动力学过程/21
二、多剂量给药的药代动力学过程/29
第三节 二室模型/32
一、单剂量给药的药代动力学过程/33
二、多剂量给药的药代动力学过程/40
思考题/41
第三章 药物口服吸收与制剂设计 42
**节 药物膜转运及胃肠道吸收/42
一、细胞膜结构与特点/42
二、膜转运途径/43
三、转运体/45
四、胃肠道结构与功能/49
第二节 药物口服吸收的影响因素/49
一、生理与病理因素/49
二、药物因素/51
三、剂型因素/54
第三节 药物肠吸收实验模型/55
一、在体组织法/55
二、体外组织法/56
三、体外细胞模型/57
四、人工生物膜技术/58
第四节 口服吸收的药物制剂设计/59
一、生物药剂学分类系统/59
二、体内体外相关性/59
三、药物制剂设计案例/59
思考题/62
第四章 药物非口服吸收与制剂设计 63
**节 注射给药吸收/63
一、注射部位与药物吸收/64
二、药物吸收的影响因素/64
三、药物及剂型设计/65
第二节 经皮药物吸收/66
一、皮肤的结构与药物经皮吸收的途径/66
二、药物经皮吸收的影响因素/67
三、药物及剂型设计/68
第三节 肺部药物吸收/69
一、肺部的结构与药物吸收的途径/70
二、药物肺部吸收的影响因素/71
三、药物及剂型设计/72
第四节 鼻腔药物吸收/72
一、鼻腔的结构与生理/73
二、药物鼻黏膜吸收途径的影响因素/73
三、药物及剂型设计/75
第五节 口腔黏膜药物吸收/75
一、口腔黏膜的结构与生理/76
二、药物口腔黏膜吸收的影响因素/76
三、药物及剂型设计/77
第六节 直肠与阴道给药/78
一、直肠的结构与药物吸收/78
二、药物直肠吸收途径的影响因素/79
三、阴道的结构与药物吸收/80
四、阴道给药的药物吸收影响因素/80
第七节 眼部药物吸收/81
一、眼的结构/81
二、药物眼部吸收的影响因素/82
三、药物及剂型设计/83
思考题/83
第五章 药物分布与制剂设计 84
**节 药物的分布/84
一、药物的体内分布与蓄积/84
二、表观分布容积/84
三、药物分布的临床意义/85
第二节 影响药物分布的因素/85
一、生物因素/85
二、药物因素/89
第三节 药物分布的评价方法/90
一、图像化手段/90
二、量化手段/91
第四节 药物及制剂的设计/93
一、靶向淋巴系统活化酯前药的洛匹那韦的设计/93
二、脑靶向活化酯前药的阿立哌唑的设计/95
思考题/96
第六章 药物代谢与新药设计 97
**节 药物的代谢途径及其代谢酶/97
一、Ⅰ相代谢途径及其代谢酶/97
二、Ⅱ相代谢途径及其代谢酶/98
第二节 肝*过效应与肝清除率/99
一、肝*过效应/99
二、肝提取率和肝清除率/99
第三节 胃肠道代谢与肠清除/101
一、胃肠道*过代谢/101
二、肠提取研究的药代动力学模型/101
三、肠清除率的预测/102
四、肠道循环与肝肠循环/102
第四节 药物代谢的影响因素/103
一、生理与病理因素对药物代谢的影响/103
二、药物与剂型因素对代谢的影响/105
三、药物药物相互作用对代谢的影响/106
第五节 药物代谢的研究方法/106
一、体内法/106
二、体外法/107
第六节 药物代谢在新药研发中的应用/109
一、药物代谢研究与前体药物设计/109
二、药物代谢与制剂设计/109
三、案例/110
思考题/112
第七章 药物排泄及药物研发 113
**节 药物排泄途径/113
一、药物的肾排泄/113
二、药物的胆汁排泄/115
三、药物的其他排泄途径/116
第二节 药物排泄的影响因素/117
一、生理与病理因素对排泄的影响/117
二、药物与剂型因素对排泄的影响/119
三、药物药物相互作用对排泄的影响/120
第三节 药物排泄的研究方法/121
一、肾排泄研究方法/121
二、胆汁排泄研究方法/122
第四节 药物排泄在新药研发中的应用/122
一、药物排泄与前体药物设计/122
二、药物排泄与制剂设计/123
三、案例/123
思考题/125
第八章 生物利用度与生物等效性 126
**节 生物利用度与生物等效性的基础知识/126
一、生物利用度与生物等效性的概念/126
二、生物等效性的判定标准/127
三、生物等效性研究的指导原则/128
四、生物等效性研究的重要性/129
第二节 生物等效性的研究方法/129
一、生物等效性研究的方案设计/129
二、生物等效性研究的受试者数量/131
三、生物等效性研究的研究方法/131
四、生物等效性研究的统计原理/132
五、高变异药物生物等效性研究的统计分析方法/134
第三节 以药效动力学为终点的生物等效性试验研究方法/135
一、局部作用药物/135
二、特殊的全身起效药物/139
第四节 基于生物药剂学分类系统的生物等效性研究豁免/140
一、各国基于BCS 分类系统的生物药剂学研究豁免进展/140
二、BCS分类与评价/141
三、生物等效性豁免的申请原则/145
四、生物等效性豁免的其他影响因素/146
第五节 不同类型特殊药物的生物等效性评价方法/147
一、内源性药物/147
二、窄治疗窗药物生物等效性研究/148
思考题/150
第九章 生理药代动力学模型理论与实践 151
**节 生理药代动力学模型概念及其发展/151
一、生理药代动力学模型的发展/151
二、生理药代动力学模型的理论基础/151
三、生理药代动力学模型与**药代动力学模型比较/152
第二节 药物在组织模型中处置过程/153
一、药物在组织中分布动力学/153
二、药物清除模型及清除率/154
第三节 生理药代动力学模型建立及其验证/156
一、收集资料和获取/156
二、整体生理药代动力学模型/163
三、物质平衡方程/163
四、组织中药物浓度预测、模型的验证和修订/164
第四节 药代动力学种属间比放/165
一、异速生长方程的生理学基础/165
二、药物清除率和表观分布容积种属间比放/165
三、半衰期的比放/167
四、血药浓度比放/168
第五节 PBPK模型应用案例/170
一、基于体外肝微粒体或肝细胞实验结果预测药物清除率和生物利用度/170
二、利用体外实验实施对药物在体内处置过程的预测/171
三、PBPK模拟疾病状态下药代动力学改变/176
四、基于PBPK模型的药物相互作用预测/177
五、PBPK模型在制剂评价中的应用/181
六、PBPK-PD结合模型预测药物在体药效动力学/181
七、PBPK模型在基准剂量估算中应用/183
八、PBPK模型预测中值得考虑的若干问题/185
思考题/186
第十章 细胞药代动力学 187
**节 概述/187
第二节 细胞药代动力学的影响因素/188
一、影响药物在细胞内代谢处置的因素/188
二、不同细胞对药物代谢处置特征的影响/189
三、不同疾病状态对药物在细胞内代谢处置特征的影响/193
第三节 细胞药代动力学研究的体外模型/193
一、Caco-2肠上皮细胞模型/193
二、肝原代三明治细胞模型/195
三、肾细胞模型/196
四、三维肿瘤细胞模型/197
五、类器官模型/198
第四节 细胞药代动力学研究的技术方法/199
一、亚细胞分离及亚细胞药代动力学研究/199
二、细胞亚群分选技术/199
三、液质联用技术/200
四、荧光标记及可视化检测/201
五、活体双光子的单细胞成像技术/201
第五节 靶细胞药代动力学与精准靶向药物/制剂研究/202
一、小分子靶向药物PARP 酶抑制剂/202
二、纳米药物/202
三、抗体药物偶联药物/203
四、抗体药物/204
第六节 细胞药代动力学的应用与展望/205
一、作用靶点发现及机制研究/205
二、药物的筛选/205
三、新型药物制剂的设计/205
四、指导临床联合用药/206
五、展望/206
思考题/206
第十一章 生物技术药物(制剂)药代动力学 207
**节 概述/207
第二节 蛋白多肽类药物/208
一、给药途径及吸收/209
二、组织分布/209
三、代谢和排泄/210
四、生物样品分析方法/210
五、典型案例/211
第三节 单克隆抗体药物/213
一、单抗药物结构特征/213
二、吸收/214
三、组织分布/214
四、代谢清除/214
五、ADC 药物及其药代动力学特征/217
六、单抗药物的药代动力学模型/218
七、单抗药物的生物分析/219
八、**案例/219
第四节 核酸和寡核苷酸药物/220
一、细胞摄取和转运/220
二、吸收和血浆PK 特征/221
三、生物分布/222
四、代谢转化/222
五、排泄和物质平衡/223
六、体外和体内代谢研究策略/223
七、生物分析方法/223
八、案例分析/225
第五节 生物类似药与生物等效性/225
一、生物类似药非临床药代动力学研究/226
二、生物类似药的临床药代动力学研究/227
三、生物类似药药代动力学研究的生物分析方法学/229
四、典型案例/230
第六节 小结和展望/233
思考题/233
第十二章 临床药代动力学研究 234
**节 新药临床药代动力学研究/234
一、新药临床药代动力学研究的目的/234
二、新药临床药代动力学的主要研究内容/234
三、人体生物等效性研究/241
第二节 治疗药物监测与给药方案个体化/241
一、治疗药物监测的临床意义/241
二、血药浓度与药理效应

**章绪论
　　众所周知，药物分子结构是其发挥药效的根本前提。随着医药科学技术的发展和长期的医疗实践，医药工作者对药物质量与疗效的关系有了新认识，逐渐意识到药物疗效并非单纯取决于药物分子结构，药物剂型、药物制剂工艺及机体生物学因素等在保证药效发挥方面也十分重要。
　　通常情况下，所有的单体药物及其组成的复合物、中药提取浸膏/混合物均不能直接服用，需按规定的制剂工艺将其制备成一定剂型（如片剂、注射剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、栓剂等）。用药后，药物分子*先在给药部位从制剂中溶解/释放，向循环系统/靶组织转运，*后到达靶器官或靶组织发挥药效。在此过程中，除药物成分的理化性质外，制剂工艺、给药部位和机体生理因素等均会使药物到达作用部位的快慢、高低比例及存留时间出现差异。例如，注射剂中的药物成分可迅速进入血液循环系统，口服制剂的药物成分需经胃肠道吸收，且存在胃肠道与肝脏的*过效应会导致药物出现损失，同时吸收过程还受多种因素影响，如胃排空速率、肠道菌群等，*终改变药物进入体内的速度、比例或程度等，影响药效的发挥。因此，将药物制备成一定的剂型，不但赋予了药物一定的形态，而且可改变药物的应用方式或部位、吸收速度、利用程度，还可能因此规避不利生物学因素的影响，在很大程度上直接影响药效的发挥。
　　深入研究影响药物制剂体内药代动力学性质和药效的各类因素，以及药物在体内的各种变化过程，有利于更好理解药物的生物体内过程及其影响因素，为制剂选择、处方设计、工艺设计、安全合理用药提供科学依据。正因如此，生物药剂学与药代动力学在现代得以迅速发展。
　　**节生物药剂学与药代动力学概述
　　一、基本概念
　　药物由于经特定工艺，与辅料/赋形剂共同制备形成某种制剂/剂型，制剂中药物分子的释放、溶解，以及体内吸收、分布、代谢与排泄过程往往不同于单纯的药物分子，通常受制剂、辅料和特殊应用部位/组织的生理因素等的影响。生物药剂学（biopharmaceutics）正是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄（ADME）过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素和药物效应三者之间相互关系的科学。药代动力学（pharmacokinetics，PK），又称药物动力学或药物代谢动力学，简称药动学，是应用动力学原理与数学处理方法研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化及其量变规律的科学。生物药剂学是药代动力学与药剂学交叉融合的产物，生物药剂学要阐明药物的剂型/制剂因素、机体生物因素与药物效应之间的关系，就必须借助于药代动力学的手段来了解药物在体内的动态变化规律。其目的在于为正确评价药物制剂的质量，设计合理的剂型、制剂处方与工艺及临床合理应用等提供科学依据。药代动力学已成为新制剂研发和新剂型设计与评价的主要手段之一，可为药物制剂的合理选择、处方工艺的设计及优化提供依据。
　　生物药剂学与药代动力学的研究贯穿于整个药物的研发过程，即从药物筛选、临床前研究、临床研究到药物上市以后的合理用药，包括基本理论、药物与制剂设计、制剂评价、应用研究（图11）。生物药剂学不仅关注药物的吸收、分布、代谢、排泄过程，也关注剂型对这些过程的影响，以及机体生物因素如何与药物效应相互作用，从而为药物的研发和使用提供理论指导。药代动力学则主要研究药物在体内的动态过程，并以此为基础，研究药物的效应和作用时间，为药物与制剂设计和应用研究提供预测、监控与评价手段。因此，药代动力学与生物药剂学相互依存、共同发展。
　　二、 与相关学科的关系
　　生物药剂学与药代动力学和药剂学、药理学、毒理学、药物化学等学科有着紧密的联系，它们相互渗透，推动药学学科不断向前发展。
　　1.与药剂学关系药剂学是研究药物制剂的基本理论、处方设计和制备工艺等内容的综合性应用技术科学。生物药剂学作为药学的分支学科，与药剂学关系密切、相辅相成。药剂学中制剂体内质量的考察需要依赖生物药剂学的理论和方法，而药剂学的发展又会对生物药剂学提出新的要求。因此，生物药剂学研究可以为制剂处方筛选、工艺设计及质量控制等提供科学依据，药剂学中新剂型的设计和开发又推动了生物药剂学理论和方法的完善及发展。药代动力学研究对保证药物制剂的有效性和安全性发挥着重要的作用。生物药剂学与药代动力学二者结合对全面阐述药物体内规律发挥积极作用。
　　2.与药理学关系药理学（pharmacology）是研究药物与机体相互作用规律的学科。大多数药物的药理效应的强度与血药浓度呈平行关系，如苯妥英钠的血药浓度在10～20μg/mL时可产生抗癫痫作用，在20～30μg/mL时可引起眼球震颤，在30～40μg/mL时可引起共济失调，大于40μg/mL时可引起谵妄、幻觉等精神症状。研究血药浓度的变化规律对于临床合理用药具有重要的指导作用。值得注意的是，有些药物不能用血药浓度简单地代替作用部位浓度来反映药物效应的变化，此时则需要将药代动力学与药效动力学（pharmacodynamics，PD）有机地结合在一起，应用药代动力学和药效动力学结合模型进行研究。该模型可构筑血药浓度与作用部位药物浓度的关系，建立药理效应强度与时间的关系，通过血药浓度时间数据和药理效应时间数据来预测药物的药效强度。生物药剂学则是研究药理上已证明有效的药物，制成某种剂型并以某种途径给药后，其在体内吸收、分布、代谢和排泄过程，以评价制剂的体内质量。
　　3.与毒理学关系毒理学与药代动力学研究方法相结合形成了一个新兴的研究领域——毒代动力学（toxicokinetics，TK），其通过定量研究中毒剂量下药物在体内的ADME过程与特点，对药物毒性发生发展规律进行探讨，了解药物的体内分布并为进一步开展毒性试验、临床用药及安全性评价等提供科学依据，是药物安全性评价的重要组成部分。毒代动力学研究目的是获知在毒性试验中，受试物在不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体内的潜在风险，其研究重点是解释毒性试验结果并预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本药代动力学特征。毒代动力学已经成为新药非临床毒性试验的重要研究内容之一，常通过对大鼠、比格犬或猴给予毒性剂量药物，研究其血液暴露水平，进而对毒性进行非临床评价。
　　4.与临床药学关系临床药学是研究药物治疗合理性和有效性的新兴药学学科。药代动力学是临床药学的重要组成部分，也是临床药学的重要研究内容。临床药代动力学是研究药物制剂在人体内的药代动力学规律，并将其应用于合理设计个体化给药方案的一门学科。临床药代动力学根据药代动力学原理，采用血药浓度和药效学等指标优化药物治疗方案。例如，对治疗窗窄的药物或具有特殊生理病理状态的患者，通过治疗药物监测，可优化药物治疗方案并降低毒副作用风险。治疗药物监测的目的在于使血药浓度维持在*低有效浓度以上和*低中毒浓度以下，监测内容包括血药浓度（如苯妥英钠）或特定的药效学终点指标（如服用华法林后凝血酶原时间）。
　　5.与药物化学关系对药物合成与筛选而言，一个候选药物不仅应具有较高的生物活性，还应具有较高的生物利用度和理想的半衰期。药物的化学结构不同，其体内过程也会存在差异，如具有相似母核结构的一线降血脂他汀类药物，由于疏水性环状结构上取代基差异导致化合物亲水亲脂性差异，进而使不同他汀类药物的转运、分布及代谢均呈现出差异性。药代动力学研究能够揭示候选药物化学结构与体内过程的关系，从而为新药的设计提供科学依据。另外，生物药剂学与药代动力学研究在新药筛选过程中也发挥了重要作用。在20世纪90年代以前，药代动力学的研究处于新药研发的后期环节，但药代动力学问题却在候选化合物淘汰因素中占据*位。20世纪90年代以后，通过开展化合物早期ADME特性筛选，因药代动力学问题被淘汰的化合物比例由之前的40％降至20％。因此，在新药开发的早期阶段，可利用各种体内和体外模型对化合物的生物药剂学与药代动力学特性进行初筛，在研究开发早期就确定该化合物是否具有继续开发的价值，并可根据筛选结果对先导化合物进行定向结构改造，获得具有良好生物药剂学与药代动力学特性的新候选药物。
　　6.与药物分析关系药物分析为药代动力学研究提供了可靠的分析方法，用于定量检测生物样品中药物及其代谢产物的动态变化。在给予受试对象药物及其制剂后，通过测定不同时间点血液、尿液、组织等生物样品中的药物浓度，为研究药代动力学特征及获得各种药代动力学参数奠定基础。同时具有高选择性与高灵敏度药物分析方法的出现，实现了对浓度低、样品量少、干扰多的生物样品中药物及其代谢产物的检测，显著提高了药代动力学的研究水平。目前药物分析中常用的检测方法主要有高效液相色谱法（high performance liquid chromatography，HPLC）、液相色谱质谱联用技术（liquid chromatographymass spectrometer，LCMS）、气相色谱质谱联用技术（gas chromatographmass spectrometer，GCMS）、微透析技术、放射标记示踪技术、免疫学检测技术、生物传感技术和毛细管电泳法（capillary electrophoresis，CE）等。此外，超临界流体色谱法（supercritical fluid chromatography，SFC）、多种色谱磁共振联用技术在鉴定药物及其代谢产物结构方面的报道也不断增多。多成分的同步测定技术也为中药药代动力学研究奠定了基础。
　　7.与数学关系药代动力学领域经常需要应用微积分学、线性代数及数理统计等数学工具。对于得到的体内药物浓度时间数据，需要利用数学和计算机技术快速准确对其进行处理，建立适当的数学模型并加以验证和应用。基于血药浓度与临床疗效或不良反应常呈现相关性的特点，通过数学方法和计算机技术对现有数据进行分析，建立可靠的模型，可对患者用药后的血药浓度进行准确预测，这对于保障患者（尤其是特殊人群）的用药安全，指导临床药物研发和精准用药具有重要意义。
　　第二节生物药剂学与药代动力学的研究内容
　　一、 基本理论
　　（一） 在理论上创建模型
　　药代动力学是采用数学的方法对药物的体内过程进行定量描述，数学模型是药代动力学研究的理论基础，根据药物体内过程的实际情况，并结合机体生理特点、解剖结构及药效动力学特征，提出能够合理解释药物体内过程和药效动力学的数学模型，获得体内药物量（或药物浓度）与时间之间的函数关系。借助计算机技术和数学算法将获取的数据进行拟合，构建与药物或临床研究适应的数学模型，为药物进入体内后的药代动力学、药物相互作用及特殊人群药代动力学研究奠定基础。
　　（二） 在实践中验证模型
　　基于数据构建的药代动力学模型需要进行反复验证、修订和完善。对构建的模型进行验证是通过实际应用和考察实现，通常是通过比较模型预测数据与实际观测数据的差异来评价模型的稳定性和精确度。为定量描述体内药量随时间的变化过程而建立的数学模型，称为药代动力学模型。目前已有的药代动力学模型包括房室模型、基于统计矩原理的非房室模型、非线性药代动力学模型、生理药代动力学模型等。
　　（三） 药代动力学参数
　　药代动力学参数可定量描述药物在体内的动力学特点。药代动力学参数是临床制订合理给药方案的重要依据，同时也是评价药物制剂质量的重要依据。对于新的化学实体或新制剂，根据机体给药后检测到的药物浓度经时数据，选择合适的数学模型，可求出具体的药代动力学参数，为新药研发和临床用药提供依据。借助构建的数学模型，常通过预测峰浓度（peak concentration，Cmax）、药时*线下面积（area under the drug concentration time curve，AUC）、半衰期（halflife，t1/2）等参数对特殊人群药代动力学、药物相互作用、生物等效性、给药方案等进行评价，指导药物研发和临床安全合理用药。
　　二、 药物与制剂设计
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