内容简介
《磁性纳米生物材料》以具有*特磁响应性质的磁性纳米生物材料为主题,系统介绍磁性纳米生物材料的特点、制备方法、表征手段及在医学诊疗中的应用,分别对生物磁分离材料、磁共振成像纳米对比剂及磁导靶向纳米药物递送系统进行详细论述。在保证知识体系全面系统的基础上,《磁性纳米生物材料》重点论述磁性纳米生物材料的前沿应用,包括磁性微泡材料、磁性纳米酶、磁力调控技术、磁热疗剂、神经磁刺激技术及磁驱微纳米机器人等。
目录
目录
第1章 绪论1
1.1 磁性纳米生物材料发展历史和现状1
1.2 磁性纳米生物材料的分类3
1.2.1 磁性金属纳米材料3
1.2.2 铁氧体纳米材料4
1.2.3 磁性纳米复合材料4
1.3 磁性纳米生物材料的生物效应5
1.3.1 自身生物效应5
1.3.2 外磁场诱导的生物效应6
1.4 磁性纳米生物材料的生物安全性评价8
1.4.1 体外安全性评价8
1.4.2 体内安全性评价9
1.5 磁性纳米生物材料的展望10
思考题11
参考文献11
第2章 磁性纳米生物材料的制备与表征15
2.1 磁性纳米生物材料制备方法15
2.1.1 生物制备法15
2.1.2 物理制备法17
2.1.3 化学制备法18
2.2 磁性纳米生物材料的表征手段25
2.2.1 电子显微镜26
2.2.2 X射线衍射32
2.2.3 扩展X射线吸收精细结构谱33
2.2.4 X射线光电子能谱34
2.2.5 振动样品磁强计35
2.2.6 超导量子干涉器件37
2.2.7 动态光散射38
2.2.8 热分析技术40
2.2.9 红外吸收光谱42
思考题44
参考文献44
第3章 生物磁分离材料49
3.1 分离磁珠的结构及性能49
3.1.1 分离磁珠的结构49
3.1.2 分离磁珠的特性50
3.1.3 分离磁珠性能评估50
3.1.4 分离磁珠的改性及生物偶联51
3.2 分离磁珠的生物医学应用56
3.2.1 核酸分离磁珠56
3.2.2 免疫磁珠技术及应用58
思考题65
参考文献65
第4章 磁共振成像纳米对比剂67
4.1 概述67
4.1.1 基本原理与概念67
4.1.2 发展历程69
4.1.3 加快氢质子弛豫速率原理72
4.2 磁共振成像纳米对比剂的设计与开发73
4.2.1 纳米对比剂结构对弛豫效能的调控作用73
4.2.2 T1-T2双模态成像纳米对比剂设计策略75
4.2.3 靶向分子偶联的特异性分子成像探针设计策略77
思考题79
参考文献79
第5章 磁导靶向纳米药物递送系统84
5.1 磁导靶向纳米药物递送系统的基本组成85
5.1.1 磁性纳米药物载体85
5.1.2 磁场87
5.2 磁导靶向纳米药物递送系统的应用91
5.2.1 磁导靶向纳米药物递送91
5.2.2 磁控药物释放95
思考题98
参考文献99
第6章 磁性微泡材料103
6.1 磁性纳米颗粒与磁性微泡的设计与制备104
6.1.1 磁性纳米颗粒与微泡的基本特性和制备方法104
6.1.2 磁性微泡的设计与制备方法106
6.2 磁性微泡的声学特性与磁学特性109
6.2.1 磁性微泡的声学特性109
6.2.2 磁性微泡的磁学特性110
6.3 磁性微泡的生物医学应用112
6.3.1 基于磁性微泡的成像造影剂112
6.3.2 基于磁性微泡的药物递送系统116
6.3.3 基于磁性微泡的基因递送系统118
思考题120
参考文献121
第7章 磁性纳米酶125
7.1 具有过氧化物酶活性的磁性纳米酶126
7.1.1 概念与特点126
7.1.2 磁性POD纳米酶的生物医学应用128
7.2 具有氧化酶活性的磁性纳米酶130
7.2.1 概念与特点130
7.2.2 磁性OXD纳米酶的应用132
7.3 具有过氧化氢酶活性的磁性纳米酶133
7.3.1 概念与特点133
7.3.2 磁性CAT纳米酶的生物医学应用134
7.4 具有超氧化物歧化酶活性的磁性纳米酶134
7.4.1 概念与特点134
7.4.2 磁性SOD纳米酶的应用135
7.5 影响磁性纳米酶活性的主要因素135
7.6 磁控纳米酶催化137
思考题139
参考文献139
第8章 磁力调控技术146
8.1 磁力产生的理论基础146
8.1.1 磁力产生的物理基础146
8.1.2 磁力大小与磁性纳米材料磁学性质的关系147
8.1.3 应用于磁力刺激的磁场类型149
8.2 磁场与磁力的生物学效应150
8.2.1 磁场的生物学效应150
8.2.2 磁力的生物学效应153
8.3 磁力调控技术在肿瘤治疗及再生医学领域的应用159
8.3.1 磁力与肿瘤治疗159
8.3.2 磁力与再生医学161
思考题162
参考文献162
第9章 肿瘤磁热疗与生物医用纳米磁热疗剂167
9.1 肿瘤磁热疗概况167
9.1.1 肿瘤热疗167
9.1.2 肿瘤磁热疗168
9.1.3 肿瘤磁热疗的发展现状169
9.2 生物医用纳米磁热疗剂172
9.2.1 尺寸对纳米磁热疗剂磁热性能的影响172
9.2.2 组分对纳米磁热疗剂磁热性能的影响174
9.2.3 形貌对纳米磁热疗剂磁热性能的影响176
9.2.4 表面修饰对磁性纳米颗粒磁热性能的影响177
9.3 以磁热疗为基础的协同治疗178
9.3.1 磁热疗增敏化疗179
9.3.2 磁热疗改善放疗效果180
9.3.3 磁热免疫治疗181
9.3.4 磁光协同治疗181
思考题182
参考文献183
第10章 神经磁刺激技术188
10.1 经颅磁刺激技术188
10.1.1 经颅磁刺激技术作用原理188
10.1.2 经颅磁刺激的刺激模式190
10.1.3 经颅磁刺激技术的临床应用进展190
10.2 神经纳米磁刺激技术196
10.2.1 磁性纳米介质与电磁效应196
10.2.2 神经纳米磁刺激原理198
10.3 神经纳米磁刺激技术的研究进展199
10.3.1 磁热神经调控技术199
10.3.2 磁力神经调控技术201
10.3.3 磁电神经调控技术202
10.4 总结与展望203
思考题204
参考文献204
第11章 磁驱微纳米机器人207
11.1 磁驱微纳米机器人概述207
11.1.1 磁驱微纳米机器人的定义207
11.1.2 磁驱微纳米机器人的驱动机制208
11.1.3 磁驱微纳米机器人的分类209
11.2 磁驱微纳米机器人集群216
11.2.1 磁驱微纳米机器人的集群动力学216
11.2.2 磁驱微纳米机器人的集群行为217
11.3 磁驱微纳米机器人的生物医学应用219
11.3.1 靶向药物/基因递送219
11.3.2 细胞操作221
11.3.3 微手术222
11.3.4 活组织检查223
11.3.5 生物膜清除225
思考题227
参考文献228
试读
第1章 绪论
磁性材料是人类历史上昀早用于治疗疾病的矿物质药物之一。我国古代使用磁石(主要含四氧化三铁的磁铁矿)作为药物的记载始见于《史记 扁鹊仓公列传》中的“齐王侍医遂药,自练五石服之”。磁石还被列入目前已知昀早的中药学著作《神农本草经》,“味辛寒。主周痹,风湿,肢节中痛不可持物,洗洗,酸消,除大热烦满及耳聋”。西方将磁石用于医疗始于西方医学的始祖希波克拉底 (公元前 460~公元前 370年),将磁石粉末用于止血。此后,西方多流行将磁石或混有磁石粉末的外用膏药直接包扎于患处使用,该方法当时被认为在治疗关节炎、痛风、中毒或脱发等疾病时非常有效。
磁性纳米生物材料是在 20世纪 50年代后逐渐发展起来的医用磁性材料,极小尺寸赋予其*特的物理和生理生化特性,在疾病诊断与治疗上展现出巨大的应用前景。21世纪初,磁性纳米材料可控合成技术的快速发展及人们对其物化性质理解的不断深入,进一步促进了磁性纳米生物材料的临床应用。如今,磁性纳米生物材料已成为医用材料的一个的重要分类,在体外诊断与生物分离方面扮演了不可或缺的角色。此外,针对重大疾病的早期诊断和有效治疗,利用其可介导磁场产生微纳米电磁生物效应的特性,发展细胞、分子水平的创新诊疗技术,是当前生物医学工程、纳米医学、纳米生物学等前沿交叉领域的研究热点。
1.1 磁性纳米生物材料发展历史和现状
生物材料是指用于与生命系统接触和发生相互作用的,并能对细胞、组织和器官进行诊断治疗、替换修复或诱导再生的一类天然或人工合成的特殊功能材料。其在狭义上是指天然生物材料,也就是由生物过程形成的材料;在广义上是指用于替代、修复组织器官或用于疾病诊疗的天然或人造材料。生物材料与多种学科相互交叉渗透,其研究内容涉及材料科学、化学、生物学、解剖学、病理学、临床医学、药物学等学科。纳米生物材料是一种新型生物材料,它是至少有一维处于纳米尺度(一般 1~100nm)的粒子或纳米粒子作为基本单元构成的生物材料。因其具有极小的尺寸,可展现出与宏观体相材料截然不同的物理、化学和生物性质。纳米生物材料与生命过程息息相关,生物体本身就存在大量精细的自然纳米结构,如核酸、蛋白质、细胞器等;骨骼、牙齿等器官或组织中也发现许多无机纳米结构。人工纳米生物材料是通过“由底至上”或“由顶至下”方法构建而成的具有生物学功能、可用于疾病诊疗的纳米材料。纳米生物材料具有极小的尺寸和丰富的功能,有望作为一种强大的工具,帮助人类在分子水平上认知疾病演进过程中的生物结构与功能变化,生物机体间的微观相互作用,甚至进一步在细胞、分子水平精准调控生命过程。因此,纳米生物材料成为人类进入“生物技术新世纪”的重要基础之一。
磁性纳米生物材料是一种重要的纳米生物材料,具有*特的磁学性能和表面易功能化、生物安全性良好等特点,在生物医药领域展现出良好的应用前景,特别是以纳米氧化铁为代表的磁性纳米生物材料,是目前生命医学与健康领域广泛应用的无机纳米生物材料。磁性氧化铁纳米颗粒作为当前唯一获批临床使用的磁性无机纳米药物,已在临床恶性肿瘤诊疗上发挥了重要的作用 (图 1.1)。早在 1957年,用于体内淋巴瘤热消融的亚微米级氧化铁颗粒就已被报道; 1993年,基于磁性氧化铁纳米颗粒的 Ferumoxsil(GastroMark.)被美国食品药品监督管理局 (Food and Drug Administration,FDA)批准作为胃肠道的磁共振成像 (magnetic resonance imaging,MRI)对比剂;1996年,铁基纳米药物 Feridex.被 FDA批准用于肝脏增强磁共振成像;2004年,德国先灵公司的铁羧葡胺 Resovist.获批用于检测微小局灶性肝脏病变;随后,出现了淋巴对比剂 Combidex.。迄今为止,由于安全性和有效性等多种因素的影响, Feridex.和 Combidex.已停止开发或退出市场, Resovist.仍在少数几个国家使用。在治疗方面, MagForce公司 2004年研发的氧化铁纳米热疗剂 NanoTherm.在欧洲上市,用于恶性脑胶质瘤的磁热疗; 2009年, FDA批准基于纳米氧化铁的补铁剂 Feraheme.用于慢性肾病成人患者的缺铁性贫血治疗,该材料也被广泛用于细胞标记和磁共振影像示踪; 2016年,纳米氧化铁补铁剂瑞存.获得了国家食品药品监督管理总局的临床试验批准。长达数十年的临床应用不仅为磁性纳米生物材料提供了重要的实践经验,也在很大程度上进一步推动其快速发展。
图1.1 磁性纳米氧化铁临床诊疗应用历程
随着时代的推进,发展新型的磁性纳米生物材料,利用其*特的磁学性质可在外磁场介导下产生微观尺度的磁、热、力等物理效应,运用多学科交叉融合创新方法,发展在细胞、分子水平的非侵入式、实时可控、无辐射危害的纳米磁诊疗技术,为心脑血管、恶性肿瘤、神经系统疾病等重大疾病的精准诊疗提供新理论、新材料和新方法,这已成为国内外相关领域的重要发展方向之一。将多功能集成于一体的磁性纳米生物材料在磁共振成像[1-2]、磁热疗(magnetic hyperthermia therapy,MHT)[3]、细胞命运调控 [4]、生物催化 [5]等生物医学相关领域,展现出巨大的应用潜力。在生物影像方面,准顺磁 T1对比剂、环境响应的纳米探针等磁性纳米生物材料已应用于多种疾病的诊断 [6-7];在治疗方面,集成了磁导靶向与磁热释放的磁性纳米载体可大幅提高小分子药物的瘤内递送效率,磁性氧化铁诊疗一体化纳米平台可将影像与热疗集成,实现肿瘤精准诊疗 [8-9];此外,磁性铁氧体纳米材料被发现具有类生物酶的催化活性,稳定性高、绿色经济且可规模化制备,已经在疾病体外检测中应用,显著提高了检测灵敏度 [10-11]。这些发现和应用不断涌现,充分表明在医用磁性材料数千年的发展过程中,新型磁性纳米生物材料正踏上历史的舞台,并展现出勃勃生机,相信随着各学科的融合发展与技术的进步,磁性纳米生物材料将在不久的将来达到一个崭新的高度。
1.2 磁性纳米生物材料的分类
磁性纳米生物材料是一类重要的功能性纳米生物材料,具有*特的磁学性能及潜在的诊疗应用,受到了广泛的研究 [12]。根据其化学组分,目前常用的磁性纳米生物材料可以分为磁性金属纳米材料、铁氧体纳米材料和磁性纳米复合材料三大类[1,13]。
1.2.1 磁性金属纳米材料
磁性金属纳米材料分为磁性金属单质纳米材料和磁性金属合金纳米材料。磁性金属单质纳米材料主要包括铁、钴、镍纳米颗粒,它们具有较高的磁化率,但在生物体中存在稳定性差、毒副作用大等问题。磁性金属合金纳米材料是金属与金属结合呈现铁磁性的合金纳米材料,如 FePd、FePt、FeCo等。相对于单质纳米材料,合金纳米材料具有较好的稳定性,且可通过组分结构调控其磁学性质。例如, FeCo作为一种高磁学性能的纳米探针,可显著提高磁粒子成像 (magnetic particle imaging,MPI)灵敏度;其在较宽的近红外区域光谱范围 (波长 700~1200nm)具有较高吸光度,也可用作光声成像的示踪剂;FeCo纳米粒子还可作为纳米热疗剂,将光能与磁能有效转化为热能用于肿瘤热疗;碳包覆 FeCo纳米粒子可进一步提高其稳定性和安全性,在肿瘤成像和热疗中展现出巨大的优势[14]。
1.2.2 铁氧体纳米材料
铁氧体纳米材料是一类常见的尖晶石结构金属氧化物材料,其组成可用化学式 MFe2O4(M为 Cu、Fe、Ni、Zn、Co、Mn等)表示[1]。在诸多铁氧体纳米材料中, Fe3O4和 γ-Fe2O3纳米颗粒生物安全性优异,广泛应用于 MHT、MRI、生物传感器、靶向药物递送和基因转染等领域 [15-20],美国食品药品监督管理局先后批准的补铁剂和磁共振成像对比剂等,均基于铁氧体纳米材料。
21世纪初以来,铁氧体纳米材料制备技术迅速发展,使得人们可以在很大程度上实现尺寸、组分、形貌可控的铁氧体纳米材料宏量制备。高质量铁氧体纳米材料的可控制备不仅显著提高了现有诊疗应用水平,还带来了诸多新应用。例如, Zhang等[21]提出了用一种普适的动态同步热分解方法制备超小铁氧体纳米颗粒 (尺寸<5nm),该材料表现出与传统磁共振 T2增强的超顺磁性氧化铁 (superparamagnetic iron oxide,SPIO)纳米颗粒截然不同的 T1增强特性;利用这个方法制备的 3nm锰铁氧体对比剂可实现高分辨、快速、安全的磁共振肝胆成像。此外,星状纳米氧化铁被发现具有较高的磁共振 T2信号增强能力;环状纳米氧化铁具有*特的涡旋磁结构,不仅显著减小了颗粒间磁相互作用,还可通过涡旋-洋葱态高磁滞损耗的磁化反转过程,大幅提高磁热转化效率,为高效磁热疗提供新材料。由于铁氧体纳米材料的稳定性和生物安全性高,磁学性质丰富,成为磁性纳米生物材料研究和应用的长期热点。尽管已有大量研究,但多集中在材料制备和诊疗应用探索,铁氧体纳米材料的生物学效应及微观诊疗机制仍需要进一步深入研究。
1.2.3 磁性纳米复合材料
磁性纳米复合材料是以一种磁性材料为基体,以另一种材料为增强体,通过物理或化学方法在纳米尺度组合而成的材料。不同组分材料在性能上取长补短,产生协同效应,增强原有性能或赋予新的理化性质,使得复合材料的综合性能优于原组成材料,从而满足不同的生物医学应用要求。 Lee等[17]通过构建 CoFe2O4@MnFe2O4核壳结构,实现了交换耦合纳米颗粒,提高了磁晶各向异性能和磁热转换效率。Ma等[22]设计了一种生物相容性良好的 Fe3O4-Pd磁性纳米复合材料,可以同时实现显著提高磁光热效率和促进活性氧(reactive oxygen species, ROS)生成。Cao等[23]设计了一种新型、一体化的 Fe3O4/Ag/Bi2MoO6磁性纳米复合材料,可以实现磁共振、光声和光热成像指导的化学动力学、光动力学和光热协同治疗。Luo等[24]合成了 Fe3O4@SiO2@Au复合纳米颗粒,相比于游离的 Fe3O4纳米颗粒和 Au纳米簇,该磁性纳米复合材料的催化活性得到了显著提高。Hayashi等[25]将氧化铁纳米颗粒与海藻酸钠、半胱氨酸复合,制备了一种具有成像、可控药物释放及磁热疗多种功能的智能磁性纳米复合材料,该材料有望与临床常用的内窥镜技术结合,有效阻止癌症的术后复发和转移。随着医疗技术的不断发展,传统单一组分纳米生物材料在某些领域已经不能满足临床需求,迫切需要新型的、兼具多种功能的纳米生物材料。磁性纳米复合材料提供了很好的解决方案,应用前景广阔。
1.3 磁性纳米生物材料的生物效应
纳米生物材料的生物效应是指外源性纳米生物材料对生物体产生的影响。纳米生物材料尺寸通常与一些重要的生物大分子 (如蛋白质等)相匹配,因此可以精准有效地干预生命过程。纳米生物材料与生物体之间的相互作用机制非常复杂,根据其组成结构不同,可在组织、细胞、亚细胞器及分子等多个层次发生作用,目前人们对它的理解仍然十分有限。将纳米技术与化学、物理、生物、毒理学与医学等领域的实验技术结合起来,通过多学科交叉研究纳米尺度物质与生物体的生物学效应与相互作用规律,已发展成为一个新兴的科学领域。相对于其他纳米生物材料,磁性纳米生物材料不仅本身组分和结构可与生物体相互作用,还可通过介导外磁场产生磁、热、力等物理效应作用于生物体,从而引发多重生物效应 (图1.2)。这些效应及其之间的时空协同,为人们干预疾病的发生发展提供了新方法。由此可见,磁性纳米生物材料的生物效应赋予其诊断或治疗功能,深入研究其生物效应是推动基于磁性纳米生物材料的纳米生物技术和纳米医学发展的主要动力。
图1.2 磁性纳米生物材料介导的生物效应
1.3.1 自身生物效应
磁性纳米生物材料大多是生物活性材料,其组分往往包含生命活动所需的金属元